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中兽药专家谈草药与肠道菌群之间的分子机制
添加时间:2018年12月17日 浏览次数:次 来源:本站

草药,众所周知是植物性药材或植物药,是来自于植物的成分或治疗性的前体物质或其他有益于人体健康的物质。是由原草药或生长过程中的部分组成,包括一种或多种植物的种子、果实、根、根状茎、叶子、树皮或者花组成。在传统中草药方面,范围更广,也包括真菌、金属以及动物器官组织。从古至今,草药具有预防和治疗作用对人的生存和繁衍具有重大贡献。草药的实际应用方面有中国的中药、印度的昂达养生学和伊斯兰教医学。世界卫生组织预计在发展中国家80%的人群依赖草药作为保健品。即使发达的欧洲和北美,草药使用替代西药也在大量增加。不过,有关草药的实际临床效果,包括活性化学成分和药学机理,目前仍不清楚。


在过去的半个世纪,科学家利用现代科学技术鉴定生物活性成分试图揭开草药的治疗机理,尽管努力很多,进展有限。从草药的发现到作为药物的标准范例包括以下几个步骤:草药提取、初步蒸馏、对疾病相关靶标(如蛋白、基因、RNA)进行大量筛查,动物模型试验和最终的人体试验。利用这些技术,从草药中提取几种生物物质已经成功开发为现代药物,青蒿素就是其中之一,但这种效率非常低。从草药提取的大多数化学物质是无用的或者较低的生物活性或生物利用度,而且排除了来自草药的活性物质或者新的药物替代品。例如,多糖口服后正常情况下既不能被吸收也不能被人体消化吸收。因此,在草药现代化工业生产和科学研究中,多糖通常不考虑作为生物活性成分而作为杂质去掉。美国食品和药品部门在1981-2014年一份详细分析证实在1562种药物中分别仅有4.3%是天然药物(未变的结构)和0.6%(明确的混合物)。自从远古时代一直到最近的研究成果还不能破译草药对人健康的重要作用。因此,进一步研究草药是非常有必要的。


在最近几十年,“多成分对抗多靶标”经常被提起作为草药的治疗原则,并且有一些例子已经证实。尤其是,最近的研究涉入到以往人类不关注的目标:肠道菌群。大量的研究已经证明在哺乳动物的健康和疾病方面,肠道微生物是有重要作用的。肠道菌群和草药的化学物质之间互相作用也已被大量证实。尤其,先前研究者指出肠道菌群能调节草药化学物质,并且产生代谢物有不同程度的生物利用度、生物活性、毒性。草药化学物质也能调节肠道菌群的组成保证体内平衡、而且改善功能紊乱以及相应的病理情况。而且,基于这些双重作用,肠道菌群能够调节草药多组分的协同和拮抗作用。这些令人兴奋的研究结果让我们有理由认为在草药的治疗作用中肠道菌群扮演了一个非常重要的作用。如果真是这样的话,这将有助于我们认清草药是如何发挥作用的,重新定义我们对草药的理解,而且基于草药发现新药物将是一个新的方向。


这篇文章我们综述和讨论草药和肠道菌群之间互作的分子机制。首先我们介绍肠道菌群和宿主健康的相互关系。然后我们从三个方面介绍草药和肠道菌群的互作:肠道菌群有关的草药代谢;肠道菌群为目标的草药治疗;肠道菌群调节草药多组分互作。详细的分子机制进行介绍。最后我们提出未来相关的研究前景。

 

2 肠道菌群和宿主健康

人类肠道密集了大量的肠道菌群,这个集体我们称之为肠道微生物组。它是一个非常复杂的群体含有10 14个古细菌和细菌,种类超过1000种。90%的肠道菌群归于三个门:拟杆菌门、厚壁菌门和古细菌门。在人和啮齿类动物上的不断尝试以及充分(虽然不是完全)的证明在维持宿主健康的过程中,肠道菌群作为一个“器官”发挥不可缺少的作用。最近有关肠道菌群在宿主健康和疾病方面的影响以及涉入的作用通路已经综述,这里简明扼要介绍。总的来说,肠道菌群通过四条通路影响:肠-肝轴、肠-脑轴、肠-肌肉轴和在原位肠。影响机体的四个方面:


1)参与宿主代谢  肠道微生物组比宿主基因组保护更多的代谢酶,而且有更强的代谢能力。来自于宿主和饮食的一些基质比如多糖、胆汁酸、胆碱,要么是通过肠道菌群独立代谢,要么是和哺乳动物共同代谢。肠道菌群产生的代谢物通过各种各样的信号通路对整体和部分器官是必要的,有益的,有时也是有害,这些Nicholson已综述。短链脂肪酸和脂多糖是这些里面我们将重点讨论的。


2)构建免疫系统  肠道菌群对机体的先天和后天性免疫具有形成作用。这些已通过无菌小鼠模型观察到多层面的免疫缺陷以及使用肠道菌群定植改进病理反应被证实。进一步的研究证明肠道菌群促进机体的免疫系统,包括细胞免疫和淋巴器官形成。例如,使用脆弱杆菌对单克隆无菌小鼠能产生细菌多糖已被证实,是通过树突状细胞,导致CD4+细胞的增加以及淋巴器官脾脏中白髓的恢复。在另一项研究中,来自于革兰氏阴性菌的肽聚糖通过核苷酸结合的低聚糖包含的一个信号诱导孤立淋巴滤泡的产生,通过Toll样受体使淋巴滤泡成熟为必需的具有侦查功能的B细胞簇。也已证实某些革兰氏阳性菌(如乳鼠杆菌)能转变二级淋巴器官(肠系膜淋巴结和脾细胞),在这里他们能刺激产生特别的:“致病性”辅助T17细胞和记忆性T(H)1免疫反应。


3)维持胃肠道平衡  除了免疫系统,肠道菌群和黏膜免疫也有关系,保持胃肠道黏膜生态系统平衡。一方面,肠道菌群通过调节肠道树突状细胞于耐受性表型防止过度免疫保护自身,而且,诱导居住型T细胞差异化转变为T2型辅助性细胞和调节性T细胞,阻止促炎因子NF-ĸB的激活。另一方面,肠道菌群能调节刺激免疫球蛋白IgA,一种主要同种黏膜抗体型的产生,是通过刺激树突状细胞阻止抑制细菌的过度繁殖。商品化的细菌进入肠道能够有益于肠道平衡通过产生竞争排斥和诱导性抗微生物产生阻止外来致病菌。除此之外,肠道菌群还能调节胃肠道的结构通过促进血管生成,肠道黏膜屏障和黏膜糖基化。


 4)影响大脑功能和行为  肠道菌群与中枢神经系统通过肠-脑轴联系,这中间涉及神经、内分泌和免疫通路,而且影响大脑功能和宿主行为。肠道菌群在下丘脑-垂体-肾上腺轴的发展中具有重要作用,通过在无菌小鼠正常和特异的致病菌小鼠实验证实能大量释放促肾上腺皮质激素和肾上腺素,肠道菌群对大脑的作用通过依赖迷走神经已被证实。对于大脑来说,免疫系统也是靶标为了转变细菌的作用,因为它直接联系肠道菌群和中枢神经系统。除了这些之外,肠道菌群通过调控色氨酸的代谢还能影响大脑功能和行为。产生刺激神经组织的代谢物和神经代谢物质(神经传导物质和神经调节物质)。


这些肠道菌群的贡献对于宿主的生理和心理功能是有意义的,能更合理化和参与更复杂的宿主致病原。肠道菌群的大量异常情况(失调)已经证实和某些典型的代谢紊乱疾病相关,如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、以及癌症、炎症性肠病、肠易激综合征。有趣的是,这些疾病通过使用有益的肠道菌群添加剂能被缓和或者发生根本性的转变调节体内平衡。虽然,这些关系已经清楚,但其正确机制我们目前仍然不理解肠道菌群的失调和致病关系是如何相关。不过,即使我们不理解为什么这样或如何作用,新的微生物治疗措施已经实施,即使用非生物物质的介入使用特殊的益生元、益生菌、合生元和粪菌移植来重建肠道菌群群体平衡和随后的预防和治疗相关疾病。